La lucha contra los linfomas agresivos ha incorporado en los últimos años una estrategia que modifica directamente las propias defensas del paciente para convertirlas en una herramienta contra el cáncer. Se trata de la terapia con células CAR-T, una forma de inmunoterapia que ha conseguido respuestas importantes en personas cuyos linfomas habían dejado de responder a tratamientos convencionales.

Los primeros resultados que impulsaron esta estrategia procedieron de ensayos clínicos de fase I y, especialmente, de fase II, entre ellos ZUMA-1 y JULIET. Estos estudios demostraron que era posible obtener respuestas completas y, en algunos pacientes, mantener el control de la enfermedad durante periodos prolongados incluso después de múltiples tratamientos previos.

Sin embargo, hablar de estos resultados requiere una precisión importante: CAR-T no es una cura universal para todos los linfomas ni todos los pacientes responden al tratamiento. La evidencia acumulada posteriormente, incluidos ensayos aleatorizados de fase III, ha permitido identificar mejor qué pacientes pueden beneficiarse y en qué momento conviene utilizar esta terapia.

¿Qué es un linfoma resistente?

Los linfomas son cánceres que se originan principalmente en células del sistema linfático. Existen numerosos subtipos, pero dentro de los linfomas de células B uno de los más relevantes es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

En algunos pacientes, el cáncer desaparece después del tratamiento inicial. En otros, sin embargo, puede no responder desde el principio, situación conocida como enfermedad refractaria, o puede desaparecer temporalmente y posteriormente regresar, lo que se denomina recaída.

El problema es especialmente grave cuando la enfermedad progresa durante el tratamiento inicial o reaparece poco tiempo después. El Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos señala que los pacientes con DLBCL que presentan enfermedad refractaria o recaída dentro del primer año después de R-CHOP tienen un pronóstico desfavorable con las estrategias convencionales.

Históricamente, una alternativa para determinados pacientes era administrar una nueva combinación de quimioterapia y, si se conseguía una respuesta suficiente, proceder a un trasplante autólogo de células madre. Pero no todos los pacientes responden a esa quimioterapia de rescate ni llegan en condiciones de recibir el trasplante.

Precisamente en este escenario surgió una de las grandes oportunidades para la terapia CAR-T.

¿Cómo funciona la terapia CAR-T?

La particularidad de CAR-T es que el tratamiento no consiste simplemente en administrar un medicamento que ataque directamente al tumor.

En términos generales, se utilizan los propios linfocitos T del paciente, células fundamentales del sistema inmunitario.

El proceso comienza mediante una técnica denominada aféresis, en la que se extrae sangre y se separan determinados componentes para obtener los linfocitos T. Posteriormente, estas células son modificadas genéticamente en el laboratorio para que expresen en su superficie un receptor artificial denominado receptor de antígeno quimérico, o CAR por sus siglas en inglés.

El objetivo es proporcionar a los linfocitos una capacidad de reconocimiento que originalmente no tenían de la misma manera.

En muchos linfomas de células B, el objetivo es una proteína denominada CD19, presente en la superficie de las células B malignas. Las células CAR-T pueden reconocer esta molécula y, al encontrarla, activar una respuesta que termina destruyendo la célula que la presenta.

Una vez modificadas, las células se multiplican en el laboratorio. Después regresan al centro médico, donde son administradas al paciente mediante una infusión intravenosa, generalmente después de un tratamiento de quimioterapia conocido como linfodepleción, que prepara el organismo para recibir las células modificadas.

El proceso puede resumirse así:

Extracción de células → modificación genética → multiplicación de células CAR-T → linfodepleción → infusión → reconocimiento y destrucción de células tumorales.

Los resultados que cambiaron la investigación

Uno de los estudios fundamentales fue ZUMA-1, un ensayo multicéntrico de fase II que evaluó axicabtagén ciloleucel, conocido como axi-cel, en pacientes con linfomas B grandes resistentes al tratamiento.

El estudio incluyó 111 pacientes con DLBCL, linfoma B mediastínico primario o linfoma folicular transformado que presentaban enfermedad refractaria pese a tratamientos previos. De ellos, 101 recibieron finalmente el producto CAR-T.

Los resultados fueron particularmente relevantes para una población con pocas alternativas terapéuticas:

• La tasa de respuesta objetiva fue del 82%.
• La tasa de respuesta completa fue del 54%.
• Con una mediana de seguimiento de 15,4 meses, el 42% de los pacientes mantenía una respuesta.
• El 40% continuaba en respuesta completa.
• La supervivencia global estimada a los 18 meses fue del 52%.

Estos resultados fueron importantes no solamente por los porcentajes, sino por el tipo de pacientes incluidos. Se trataba de personas cuyo cáncer había demostrado resistencia a tratamientos anteriores, precisamente el grupo en el que las alternativas convencionales pueden ser especialmente limitadas.

El seguimiento posterior de ZUMA-1 también aportó evidencia de que algunas respuestas podían mantenerse durante años. Los análisis a largo plazo continuaron mostrando supervivencia sostenida y no identificaron nuevas señales importantes de seguridad en el seguimiento de cinco años.

Otro ensayo de fase II: JULIET

Otro estudio fundamental fue JULIET, que evaluó tisagenlecleucel en adultos con DLBCL en recaída o refractario.

Los resultados de este programa también mostraron que las células CAR-T podían producir respuestas profundas en pacientes que habían recibido tratamientos anteriores.

Un aspecto interesante del estudio fue que muchos pacientes necesitaron tratamiento puente entre la inclusión en el ensayo y la administración de CAR-T, debido a la agresividad de la enfermedad. En análisis relacionados con JULIET, se observó que el producto podía expandirse rápidamente después de la infusión y que las células modificadas podían seguir siendo detectables durante periodos prolongados.

En un subgrupo de siete pacientes que habían conseguido una respuesta completa con el tratamiento puente antes de recibir CAR-T, los siete continuaban en respuesta completa a los tres meses y cinco permanecían libres de progresión durante más de un año. Aunque se trata de un grupo pequeño y, por ello, no permite extraer conclusiones generales, los resultados aportaron información sobre la capacidad de CAR-T para mantener respuestas en determinados pacientes.

¿Por qué estos resultados fueron tan importantes?

El valor de los ensayos de fase II no radicó únicamente en demostrar que algunas personas respondían.

La importancia estuvo en que las respuestas se observaron en pacientes con enfermedad muy avanzada y resistente, un escenario en el que las terapias convencionales podían ofrecer resultados considerablemente inferiores.

El Instituto Nacional del Cáncer recoge que, en una revisión retrospectiva internacional de pacientes con DLBCL refractario, la tasa de respuesta objetiva a tratamientos posteriores era del 26%, mientras que la respuesta completa era solamente del 7%; la supervivencia global mediana era de 6,3 meses.

Frente a ese contexto, las tasas de respuesta observadas con determinados productos CAR-T fueron suficientemente llamativas para transformar el desarrollo de la inmunoterapia celular.

El avance también tuvo consecuencias regulatorias. En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó axicabtagén ciloleucel para determinados adultos con linfoma B grande en recaída o refractario después de varias líneas de tratamiento.

Desde entonces, la utilización de CAR-T ha dejado de ser exclusivamente experimental para convertirse en una alternativa terapéutica establecida para determinados tipos de cánceres hematológicos.

De los ensayos de fase II a los estudios comparativos

Hay, no obstante, un punto fundamental para entender la evolución de esta terapia.

Los primeros ensayos de CAR-T en linfomas fueron principalmente estudios de un solo grupo: todos los participantes recibían la terapia experimental y los investigadores analizaban sus respuestas.

Eso permitió demostrar que el tratamiento tenía actividad antitumoral, pero no respondía completamente a una pregunta fundamental:

¿Es CAR-T mejor que las alternativas convencionales cuando ambas se comparan directamente?

Posteriormente se realizaron ensayos aleatorizados de segunda línea, entre ellos ZUMA-7, TRANSFORM y BELINDA, que compararon distintas estrategias CAR-T con tratamientos convencionales.

Los resultados no fueron idénticos entre los tres estudios. Por ejemplo, ZUMA-7 mostró una ventaja significativa para axi-cel, mientras que BELINDA no encontró una diferencia significativa en supervivencia libre de eventos. El NCI señala actualmente que axi-cel y lisocabtagén maraleucel son opciones superiores a determinadas estrategias de quimioinmunoterapia seguidas de trasplante en pacientes con DLBCL de alto riesgo que presentan enfermedad refractaria o recaída dentro de los 12 meses posteriores a R-CHOP.

En el caso de ZUMA-7, con un seguimiento mediano de 47,2 meses, la supervivencia global estimada a cuatro años fue del 54,6% con axi-cel frente al 46,0% con el tratamiento convencional, mientras que la supervivencia libre de progresión mediana fue de 14,7 meses frente a 3,7 meses, respectivamente.

Estos resultados son relevantes porque muestran que el desarrollo de CAR-T ha avanzado más allá de los primeros ensayos de fase II.

La evidencia más reciente refuerza el beneficio

Los datos acumulados también han permitido evaluar el rendimiento de CAR-T mediante análisis conjuntos.

Un metaanálisis publicado en 2026 reunió datos de tres ensayos aleatorizados —ZUMA-7, TRANSFORM y BELINDA— junto con un estudio comparativo del mundo real, con un total de 1.199 pacientes.

El análisis encontró una ventaja estadísticamente significativa de CAR-T frente al tratamiento convencional en varios indicadores. El riesgo relativo de muerte fue menor con CAR-T, al igual que el riesgo de progresión o evento. Los autores estimaron una supervivencia global a tres años del 53,59% para CAR-T frente al 41,46% con el tratamiento convencional, mientras que la supervivencia libre de progresión estimada fue del 44,08% frente al 17,82%, respectivamente.

Estos resultados ayudan a colocar los primeros ensayos de fase II dentro de una perspectiva más amplia: aquellas investigaciones iniciales no fueron una evidencia aislada, sino parte de un proceso que posteriormente llevó a estudios comparativos y a una incorporación progresiva de CAR-T en el tratamiento de determinados linfomas.

No todos los pacientes responden

A pesar de los resultados positivos, presentar CAR-T como una solución definitiva sería incorrecto.

Una proporción importante de pacientes no alcanza una respuesta duradera. Incluso entre quienes responden inicialmente, algunos pueden experimentar una recaída posteriormente.

Los investigadores estudian diferentes mecanismos que podrían explicar estos fracasos.

Uno de ellos es la pérdida o disminución del objetivo que reconoce la célula CAR-T. Si las células tumorales dejan de expresar adecuadamente CD19, las CAR-T diseñadas para reconocer esa molécula pueden tener mayores dificultades para identificarlas.

También influyen el estado del sistema inmunitario del paciente, las características del propio producto CAR-T, la cantidad y comportamiento de las células tumorales y el microambiente que rodea al tumor.

Por ello, una de las líneas actuales de investigación busca desarrollar células CAR-T capaces de reconocer más de un objetivo, mejorar su persistencia y funcionamiento dentro del organismo y encontrar estrategias que permitan superar los mecanismos de resistencia.

Los riesgos: una terapia potente que requiere vigilancia especializada

El éxito de CAR-T no significa que sea un tratamiento sencillo.

La activación masiva del sistema inmunitario puede producir efectos secundarios importantes. Uno de los más conocidos es el síndrome de liberación de citocinas (CRS), una respuesta inflamatoria que puede producir fiebre, hipotensión, alteraciones respiratorias y otros problemas sistémicos.

También puede aparecer neurotoxicidad, que puede manifestarse mediante confusión, dificultad para hablar, alteraciones neurológicas y, en casos graves, síntomas potencialmente peligrosos.

En el estudio ZUMA-1, por ejemplo, los eventos de grado 3 o superior incluyeron neutropenia en el 78% de los pacientes, anemia en el 43% y trombocitopenia en el 38%. El síndrome de liberación de citocinas de grado 3 o superior se presentó en el 13% y los eventos neurológicos de grado 3 o superior en el 28%.

Esto explica por qué la administración de CAR-T se realiza en centros especializados y requiere vigilancia médica estrecha.

¿Qué significa realmente «resistente al tratamiento»?

Es importante diferenciar entre un linfoma que simplemente ha sido tratado anteriormente y uno verdaderamente refractario.

Cuando se habla de enfermedad refractaria, se hace referencia a un cáncer que no responde adecuadamente al tratamiento o que progresa pese a la terapia.

En cambio, una recaída ocurre cuando la enfermedad había respondido o desaparecido y posteriormente vuelve a detectarse.

Esta distinción es importante porque los estudios CAR-T han incluido diferentes poblaciones y las indicaciones actuales dependen del subtipo de linfoma, los tratamientos recibidos previamente, el momento de la recaída y otros factores clínicos.

Actualmente, el NCI contempla CAR-T entre las principales opciones para determinados pacientes adultos con linfomas B agresivos que presentan enfermedad refractaria o recaída temprana.

Un tratamiento que también está cambiando de momento de uso

Uno de los cambios más importantes en la investigación no consiste únicamente en mejorar las células CAR-T, sino en decidir cuándo utilizarlas.

Inicialmente, CAR-T se reservaba principalmente para pacientes que ya habían pasado por múltiples tratamientos y cuyo cáncer había demostrado resistencia.

Con los resultados de los estudios de segunda línea, la pregunta cambió: si CAR-T puede funcionar mejor que determinadas estrategias convencionales después de una primera recaída temprana, ¿por qué esperar a que el paciente reciba todavía más tratamientos?

Los estudios ZUMA-7 y TRANSFORM ayudaron a impulsar este cambio de perspectiva. Actualmente, para determinados pacientes con DLBCL de alto riesgo que son refractarios al tratamiento inicial o recaen dentro de los primeros 12 meses, CAR-T puede utilizarse en una fase más temprana de la enfermedad.

No significa que todos los pacientes deban recibir CAR-T inmediatamente. La decisión depende de características individuales y debe realizarse por un equipo especializado en hematología y oncología.

El siguiente desafío: hacer CAR-T más accesible y eficaz

Aunque la tecnología ha cambiado el tratamiento de determinados linfomas, todavía existen importantes obstáculos.

Uno de ellos es la complejidad del proceso de fabricación. Las terapias CAR-T autólogas requieren obtener células del propio paciente, modificarlas, multiplicarlas y devolverlas posteriormente al centro de tratamiento. El proceso de fabricación puede tardar varias semanas.

Para un paciente con un linfoma agresivo que está progresando rápidamente, esperar puede ser un problema.

Por esta razón, la investigación está explorando alternativas como:

• CAR-T producidas a partir de células de donantes.
• Terapias dirigidas contra varios antígenos.
• Nuevas generaciones de receptores CAR.
• Estrategias para mejorar la persistencia de las células.
• Combinaciones con otros tratamientos inmunológicos.
• Métodos que permitan producir células CAR-T de manera más rápida.
• Nuevas plataformas que buscan generar células CAR-T directamente dentro del organismo.

Esta última línea es particularmente novedosa. En 2026, por ejemplo, se comunicaron resultados iniciales de una terapia experimental denominada LB2501 que busca generar células CAR-T dentro del propio organismo, en lugar de extraer y modificar las células fuera del paciente. Los datos procedían de un ensayo temprano de fase I, por lo que todavía no pueden compararse directamente con la evidencia madura de las CAR-T convencionales.

Un cambio de paradigma en la oncología

La historia de CAR-T representa un cambio conceptual importante en la medicina oncológica.

Durante décadas, gran parte de los tratamientos contra el cáncer se centraron en administrar sustancias capaces de destruir células que se dividen rápidamente, bloquear determinadas señales moleculares o estimular de diferentes maneras el sistema inmunitario.

CAR-T introduce una estrategia diferente: tomar células del propio sistema inmunitario, modificarlas para reconocer un objetivo específico y devolverlas al paciente para que actúen contra el cáncer.

Los ensayos de fase II, particularmente ZUMA-1 y JULIET, proporcionaron una de las primeras demostraciones contundentes de que este enfoque podía producir respuestas profundas incluso en determinados pacientes con linfomas resistentes.

Posteriormente, los ensayos aleatorizados y los seguimientos a largo plazo permitieron confirmar que el beneficio podía mantenerse durante años en una proporción de pacientes y que, para determinados escenarios clínicos, CAR-T podía superar a estrategias convencionales.

El reto ahora es conseguir que más pacientes respondan, reducir los efectos secundarios, acelerar la fabricación y hacer que estas terapias sean accesibles para un número mayor de personas.

Una esperanza con evidencia, pero no una solución definitiva

Los avances de la terapia CAR-T contra linfomas son significativos, especialmente para pacientes con determinados linfomas B agresivos que han recaído o no han respondido a tratamientos convencionales.

Pero el mensaje científico debe mantenerse equilibrado: CAR-T no funciona en todos los pacientes, puede provocar efectos adversos graves y no todos los linfomas tienen las mismas indicaciones para esta terapia.

Lo que sí ha cambiado de manera sustancial es el panorama terapéutico. Los resultados de los primeros ensayos de fase II demostraron que era posible conseguir respuestas profundas en una enfermedad que durante mucho tiempo tuvo opciones muy limitadas después del fracaso de los tratamientos iniciales. Los estudios posteriores han llevado esa evidencia a escenarios más tempranos y han consolidado a la inmunoterapia celular como uno de los campos más importantes de la oncología moderna.

En ese sentido, las células CAR-T no representan simplemente un nuevo medicamento contra el cáncer: constituyen una forma de tratamiento en la que el propio sistema inmunitario del paciente es convertido, mediante ingeniería genética, en una herramienta terapéutica personalizada.